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Therapie neuroendokriner Tumore

 

Peptidvermittelte Radiorezeptortherapie (PRRT)



Was ist der Zweck der Behandlung?

Neuroendokrine Tumore (NET) sind häufig langsam wachsende, jedoch bösartige Neubildungen. Sie verursachen häufig Symptome wie Durchfälle, anfallsartiges Schwitzen (Flush) und erhöhten Blutdruck. Aufgrund des eher langsamen Wachstums und der nicht immer typischen Beschwerden ist bei vielen Patienten zunächst nur eine symptomatische Therapie (medikamentöse Blutdruckeinstellung und/oder Hemmung der Durchfälle) erforderlich. Eine ursächliche, chemotherapeutische Behandlung kommt erst im fortgeschrittenen Stadium zum Einsatz, da diese bei dem langsamen Tumorwachstum nur eingeschränkt wirksam ist. Effektivere Therapien stehen erst seit einigen Jahren zur Verfügung, z. B. mit Sandostatin, das nicht nur die Durchfälle beseitigt, sondern auch an die in Karzinoidzellen typischerweise vorhandenen Somatostatinrezeptoren bindet, und damit das Tumorwachstum bremst, ohne Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen und Haarausfall zu verursachen. Um diese Wirkung zu verstärken, lag es nahe, einen radioaktiv markierten Abkömmling des Sandostatins gegen NET einzusetzen. Seit rund 10 Jahren werden daher unterschiedliche Radionuklid-dotierte Peptide eingesetzt.

Welches Medikament oder welche Behandlung wird eingesetzt?

Das eingesetzte Medikament ist ein mit Lutetium-177 oder Yttrium-90 markierter Ligand. Liganden kommen auch natürlicherweise vor; es sind kleine Bestandteile(Peptide), die an einen Rezeptor binden und damit auf zellulärer Ebene ein Signal übertragen.

Sobald sich das Medikament im Blutkreislauf befindet, erkennt der Ligand gesunde sowie auch bösartige („Krebs-„)Zellen, die den Somatostatinrezeptor auf ihrer Oberfläche tragen und bindet sich an sie. Die radioaktiven Teilchen, die an den Liganden gebunden sind, töten die durch den Liganden besetzten Zellen ab.

Wie wird die Radiopeptid-Therapie durchgeführt?

Alle Behandlungsmöglichkeiten werden vor der Entscheidung zur PRRT im Rahmen  eines interdisziplinären Tumorboards unter Beteiligung von Internisten, Chirurgen, Strahlentherapeuten und Nuklearmedizinern besprochen, um die bestmögliche Therapiestrategie festzulegen.

Vorbereitung

Um eine Besetzung der Somatostatin-Rezeptoren mit dem oft therapeutisch verabreichten Depot-Sandostatin zu vermeiden (hierdurch wären weniger Bindungsstellen für das radioaktive Peptid vorhanden), sollte dieses mindestens 6 Wochen vor Therapie abgesetzt werden. Aufgrund der möglichen nierenschädigenden Wirkung des Radiopeptids ist eine eingehende Untersuchung der Nierenfunktion vor Therapiebeginn und als Verlaufskontrolle vor möglichen weiteren Therapien vorgesehen. Hierbei wird neben den üblichen Laboruntersuchungen (Kreatinin und Harnstoff) eine  tubuläre Extraktionsrate der Nieren mit einem nuklearmedizinischen Verfahren bestimmt. Des Weiteren wird vor jeder Therapie des Tumors eine bildunterstütze Diagnostik (PET/CT) durchgeführt. Dabei wird festgestellt, wie viele Tumorherde vorhanden sind und ob diese einen für die Therapie ausreichenden Rezeptorbesatz aufweisen. Je nach Tumorart und vorliegender Symptomatik können weitere Untersuchungen wie z. B. Tumormarkerbestimmung (Chromogranin A) erfolgen.

Therapie

Für die eigentliche Therapie wird eine Venenverweilkanüle gelegt und mit einem Infusionssystem verbunden. Etwa 2 h vor Beginn der Therapie wird eine Aminosäurelösung zum Nierenschutz gegeben, die eine übermäßige Aufnahme des radioaktiven Peptids in den Nieren verhindert. Die Infusion wird über einen Zeitraum von 4 h fortgesetzt. Das radioaktiv markierte Peptid wird dann ebenfalls über die Verweilkanüle mit Hilfe eines Perfusors über 15 Minuten appliziert. Während der Therapie werden regelmäßige Puls- und Blutdruckkontrollen durchgeführt. Nach der Strahlenschutzrichtlinie ist nach Therapie ein 48-stündiger Aufenthalt auf der Therapiestation vorgeschrieben. In diesem Zeitraum werden drei Ganzkörperszintigraphien nach 24 h zur Dokumentation des Verbleibs der radioaktiven Substanz und zur Abschätzung der erreichten Herddosen (Tumor-/Organdosen) durchgeführt.

Welche Nebenwirkungen kann die Radiopeptid-Therapie haben?

Zu den bisher bekannten Nebenwirkungen gehören unspezifische Symptome wie Kopfschmerzen und Müdigkeit. Möglich ist auch eine erhöhte Flush-Symptomatik, die über mehrere Tage andauern kann. Nach der Therapie kann es außerdem zu Übelkeit und Erbrechen kommen. Selten kommt es infolge des Tumorzelluntergangs zu einer sehr hohen Ausschüttung von Hormonen, die mit Kreislauf- und Atembeschwerden, Kopfschmerzen und neurologischen Symptomen einhergehen können. Außerdem sind mittelfristig Blutbildveränderungen mit Reduktion der Zahl der roten Blutkörperchen (Erythrozyten), der Blutplättchen (Thrombozyten) und der weissen Blutkörperchen (Leukozyten) möglich, regelmäßige Blutbildkontrollen nach Therapie werden daher empfohlen. Aufgrund der Strahlenexposition des gesunden Lebergewebes kann es zu einer Funktionseinschränkung der Leber kommen. Aus diesem Grund wird auch eine Überwachung der Leberparameter empfohlen. Bei Patienten mit ausgedehnter Lebermetastasierung kann es durch die radioaktive Bestrahlung des Lebergewebes zu einer Leberschwellung mit vorübergehender Dehnung der Leberkapsel kommen, die Schmerzen hervorrufen kann. Bei Patienten mit ausgeprägter Lebermetastasierung empfiehlt sich daher eine Prophylaxe mit Cortison. Selten treten allergische Reaktionen unter der Verabreichung der Therapiesubstanz auf. Bei mehrmaliger Therapie kann es zu einer Einschränkung der Nierenfunktion kommen. Es ist Vorsorge getroffen, dass bei allen Nebenwirkungen eine kompetente ärztliche Versorgung zur Verfügung steht.
Die Therapie kann in mehreren Zyklen in Abhängigkeit von der jeweils vor jedem Zyklus (von ca. 3 Monaten) überprüften Anreicherung der radioaktiven Substanz in den Tumorherden, der Nierenfunktion und den bis dahin erzielten Organdosen (limitierendes Organ ist die Niere) erfolgen. Nach Therapie sind regelmäßige Kontrollen mit Durchführung von CT, Nierenszintigraphie und PET/CT vorgesehen, um die Wirkungen und Nebenwirkungen zu erfassen sowie die Entscheidung über eine mögliche weitere Therapie herbeizuführen.

Ein- und Ausschlusskriterien


Einschlusskriterien 

  • Alter zwischen 18 und 70 Jahren
  • Neuroendokriner Tumor(histologisch nachgewiesen) mit Nachweis einer ausreichenden Somatostatinrezeptorexpression in der Szintigraphie oder PET/CT
  • Tumorprogress unter/nach Standardtherapie
  • Schriftliche Einwilligung des Patienten zur Therapie
        

Ausschlusskriterien

  • Eine andere maligne Zweiterkrankung
  • Eingeschränkte Nierenfunktion mit pathologischer 99mTc-DTPA- oder 99mTC-MAG3-Szintigraphie bzw. erhöhten Kreatinin- oder Harnstoffwerten.
  • Knochenmarksdepression nach Chemotherapie
  • Schlecht differenzierte neuroendokrine Tumoren mit hohem Proliferationsindex