Prof. Dr. med. Tobias Welte und PD Dr. med. Quoc Thai Dinh, Klinik für Pneumologie, Medizinische Hochschule Hannover, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover

Ziel des Projekts:

Ziel des Projektes ist es, die Interaktion zwischen den Dendritischen Zellen (DC) und Neuropeptid-positiven (CGRP) atemwegspezifischen Neuronen in vivo in Mausmodellen der allergischen Atemwegsentzündung unter möglichen Einflüssen von TLR Agonisten zu analysieren.

Wissenschaftlicher Hintergrund:

Klinische Befunde weisen darauf hin, dass respiratorische Infekte zu verstärkten asthmatischen Symptomen führen. Allerdings sind die beteiligten Faktoren und die Abläufe bei Infektexazerbationen des Asthma bronchiale ungeklärt. Bekannt ist, dass DC nicht nur bei der Aufnahme von Toxinen, sondern auch bei der Präsentation von „allergischen" Antigenen als antigenpräsentierende Zelle (APC) eine Schlüsselrolle einnehmen (Duez et al. 2006, Eur J Dermatol. 16:12-16, Steimann RM et al. 2007, Nature 449:419-426).

DC kommen unter anderem in sensiblen Ganglien des Meerschweinchens vor (Ulrike Brenner, Dissertationsarbeit Giessen 2005). Im Gegensatz zum Zentralnervensystem ist die Blut-Neuronenschranke des peripheren Nervensystems nur diskontinuierlich ausgebildet. Somit können APC in die Ganglien einwandern. DC können bei der allergischen Atemwegsentzündung Zellverbände (Cluster) mit Nervenfasern bilden (Veres et al. 2007, Am J Respir Cell Mol Biol 37:553-561). Aus den Perikaryen sensibler Neurone werden Neuropeptide wie Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) freigesetzt, die unter anderem DC anlocken und die Interaktion zwischen DC und T-Zellen beeinflussen (Dunzendorfer et al. 2001, J Immunol 166:2167-2172). DC exprimieren unterschiedliche TLR auf der Zellmembran. Über Aktivierung der TLR werden Migrations- und Reifungsprozesse sowie Funktionen von DC gesteuert (Dabbagh et al. 2002, J Immunol 168:4524-4530). Die Aktivierung von DC durch TLR kann eine Verstärkung der asthmatischen Symptomatik hervorrufen (Redecke et al. 2004, J Immunol 172:2739-2743). DC sind ihrerseits in der Lage, Neurotrophine freizusetzen (Noga et al. 2008, Clin Exp Allergy 38:473-479) und Neuronen zu stimulieren. Dies kann eine Synthese von Tachykininen und CGRP aus den Atemwegsneuronen auslösen und inflammatorische Prozesse in den Atemwegen weiter steigern (Dinh et al. 2005, Clin Exp Allergy 35:820-825). Es bleibt allerdings unklar, welchen Einfluss die TLR-Aktivierung auf die Migration und Funktion von DC in den Atemwegsganglien unter normalen und allergischen Bedingungen hat.

Eigene projektrelevante Vorarbeiten:

In den vergangenen Jahren wurden zahlreiche Arbeiten zur Lokalisation und Charakterisierung der Expression von Neuropeptiden und Rezeptoren in Atemwegsneuronen bei allergischen Atemwegsentzündungen von den Antragstellern durchgeführt. Dabei wurde die Neuropeptidexpression im Hinblick auf die allergische Atemwegsentzündung der Maus untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass eine Allergensensibilisierung und -provokation zu einer neuronalen Plastizität mit Freisetzung von pro-inflammatorischen Neuropeptiden in den Atemwegen führt. Bei der Induktion der Tachykininbiosynthese in sensiblen Atemwegsneuronen spielen Neurotrophine wie Nerve Growth Factor (NGF) und der Capsaicin-Rezeptor (TRPV1) eine entscheidende Rolle (Dinh et al. 2004, Clin Exp Allergy 34:1474-1479).

Weiter konnte gezeigt werden, dass DC Neurotrophine synthetisieren und durch Stimulation mit LPS freigesetzt werden (Noga et al. 2008, Clin Exp Allergy 38:473-479). Darüber hinaus wurden auch sensible (Dinh et al. 2005, Clin Exp Allergy: 35:820-825) und sympathische Neurone unter normalen und pathophysiologischen Bedingungen wie bei allergischen Atemwegsentzündungen bezüglich der Neuropeptidexpression untersucht (Dinh et al. 2004, Clin Exp Allergy 34:1934-1941).

Themen laufender oder geplanter Dissertationen:

Naturwissenschaftliche Dissertation:

Vorkommen und funktionelle Bedeutung von Toll-Like-Rezeptoren (TLR 2/4) in DC der sensiblen Atemwegsganglien bei allergischer Atemwegsentzündung

Humanmedizinische Dissertation:

Quantitative Veränderungen von DC in sensiblen Atemwegsganglien der Maus bei allergischer Atemwegsentzündung

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