Prof. Dr. med. Tim Sparwasser, Institut für Infektionsimmunologie, TWINCORE, Zentrum für Experimentelle und Klinische Infektionsforschung, Feodor-Lynen-Str. 7, D-30625 Hannover

Ziel des Projekts:

Das Ziel des Projektes ist es, die Rolle von DC-SIGN (DC–specific intercellular adhesion molecule grabbing non-integrin; CD209) als therapeutische Zielstruktur zu charakterisieren. Über DC-SIGN „Targeting" soll im Mausmodell der allergischen Atemwegsentzündung Immunmodulation erreicht werden.

Wissenschaftlicher Hintergrund:

Asthma ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung der Atemwege, die mit einer dysregulierten Th2-Immunantwort in Verbindung gebracht wird (Umetsu et al. 2002, Nat Immunol 3:715-720). Oberflächenmoleküle, die präferentiell auf Dendritische Zellen (DCs) exprimiert werden, dienen als Zielstrukturen für eine Zell-spezifische Antigenaufnahme. DC-SIGN ist ein C-Typ Lektin (CLR), das vor allem auf DCs exprimiert wird und bei der Aufnahme einer Vielzahl von Krankheitserregern eine Rolle spielt. Für humane DCs konnte gezeigt werden, dass die Antikörper-vermittelte Antigenaufnahme über DC-SIGN in vitro eine verbesserte Antigen-spezifische T-Zell-Immunantwort induziert (Tacken et al. 2005, Blood 106:1278-1285). Nach Antigenaufnahme über andere CLRs wie z. B. DEC-205 konnte allerdings auch eine Expansion von Tregs beobachtet werden (Bonifaz et al. 2002, JEM 196:1627-1638). Eine therapeutische Modulation von Th2-Immunantworten über DC-SIGN könnte die Induktion von Tregs beinhalten oder auch über die Generierung von Antigen-spezifischen CD8+ T-Zellen (Tc1: IFN-γ-produzierend) zur Hemmung der Th2-Polarisation führen (Takeda et al. 2009, J Immunol 183:181-90).

Eigene projektrelevante Vorarbeiten:

Um Tregs direkt in vivo studieren zu können, haben wir ein neues transgenes Modell (DEREG Maus) entwickelt (Lahl et al. 2007 JEM 204:57-63). Dabei erlaubt die Expression einer DTR (Diphtherie-Toxin-Rezeptor)-GFP Kassette in Foxp3+ Zellen die Detektion und induzierbare Ablation von Foxp3+ Tregs. In diesem Modell haben wir beobachtet, dass die Depletion von Tregs zu massiver Asthmapathologie mit Eosinophilie, IgE-Produktion und Lungenpathologie führt. Um die Bedeutung von DC-SIGN als therapeutische Zielstruktur in vivo testen zu können, haben wir ein Mausmodell (hSIGN) entwickelt (Schäfer et al. 2008, J Immunol. 180:6836-6845), in dem das humane DC-SIGN Molekül unter dem DC-spezifischen CD11c-Promotor in murinen konventionellen DCs exprimiert wird. Durch die Kombination beider Modelle sollen neue therapeutische Ansätze der Antigenapplikation (Ovalbumin, OVA konjugiert an α-DC-SIGN) in der Prophylaxe und Therapie der allergischen Atemwegsentzündung geprüft werden.

Themen der Dissertationen:

Naturwissenschaftliche Dissertation:

Therapeutisches DC Targeting über DC-SIGN bei der allergischen Atemwegsentzündung

Humanmedizinische Dissertation:

Strukturelle Grundlagen der verbesserten Antigenpräsentation über DC-SIGN

GRK1441-assoziierte naturwissenschaftliche Dissertation:

Bedeutung der Salmonelleninfektion für protektive Immunmodulation in der allergischen Atemwegsentzündung

Aktuelle Doktoranden in diesem Teilprojekt:

Naturwissenschaft: Christina Kleinert

Assoziiert: Venkateswaran Ganesh

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