Prof. Dr. med. Jens Hohlfeld, Fraunhofer Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin, Abteilung Immunologie und Allergologie, Nikolai-Fuchs-Str. 1, D-30625 Hannover; Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Pneumologie, Carl- Neuberg Str. 1, D-30625 Hannover

Ziel des Projekts:

Mechanistische Untersuchungen zur Wirkung der Surfactantproteine SP-A und SP-D auf pulmonale Makrophagen nach mikrobieller Stimulation (Lipopolysaccharid / Pneumokokken) mit Klärung der Bedeutung für die Entstehung und Ausprägung der allergischen Entzündung beim Asthma

Wissenschaftlicher Hintergrund:

Die Surfactantproteine SP-A und SP-D spielen eine entscheidende Rolle für die angeborene und erworbene Immunabwehr der Lunge (Wright et al. 2005, Nat Rev Immunol 5:58-68). Sowohl SP-A als auch SP-D hemmen die allergische Entzündung im Tiermodell des allergischen Asthma bronchiale (Madan et al. 2001 J Clin Invest 107:467-75). Darüber hinaus findet sich bei SP-A- und SP-D-defizienten Mäusen eine erhöhte Suszeptibilität der allergischen Sensibilisierung (Madan et al. 2005 J Immunol 174:6943-54). Im Rahmen der allergischen Entzündung kommt es zur Erhöhung von SP-D in der Lunge, während SP-A abfällt (Erpenbeck et al 2006 Allergy 61:598-604). Die Lunge ist kontinuierlich der Inhalation von Toll-like-Rezeptor-(TLR)-Agonisten wie Lipopolysaccharid (LPS) oder Erregern wie Pneumokokken ausgesetzt. Beide Surfactantproteine binden an LPS und Pneumokokken (Kuronuma et al 2004, J Biol Chem 279:21421-21430; LeVine et al. 1999, Am J Respir Cell Mol Biol 20:279-286). Kürzlich konnte gezeigt werden, dass Kollektine die Bakterien-induzierte Membranstörung von Makrophagen hemmen (Sawada et al. 2010, J Biol Chem 285:8434-8443) und dass SP-D die Allergen-induzierte Aktivierung von Makrophagen TLR-vermittelt hemmt (Liu et al. 2010 Clin Exp Allergy 40:111-122). Bei genetisch-bedingtem Fehlen von SP-D kommt es zu einer Makrophagenaktivierung. Das vorliegende Projekt geht der Hypothese nach, dass die Interaktion von TLR-Agonisten und Erregern mit den Surfactantproteinen die allergische Entzündung beim Asthma bronchiale durch Modulation der Aktivierung pulmonaler Makrophagen verstärkt.

Eigene projektrelevante Vorarbeiten:

Unsere Forschungsarbeiten innerhalb des SFB 587 und in der ersten Förderperiode dieses GRK 1441 beschäftigen sich mit der Rolle des pulmonalen Surfactantsystems beim allergischen Asthma bronchiale. Während im SFB der Einfluss von Surfactantkomponenten auf die Funktion von eosinophilen Granulozyten im Vordergrund stand (Erpenbeck et al. 2009, Int Arch Allergy Immunol 149:333-342; Luckner-Minden et al. 2010, J Leukoc Biol, im Druck), wurde in der ersten Phase des GRK der Einfluss von LPS-induzierter Entzündung auf die Struktur und Funktion von Surfactantprotein D untersucht (Schaumann et al. 2008, Am J Respir Crit Care Med 177:1307-1313 sowie unveröffentlicht). Arbeiten eines assoziierten Doktoranden haben sich auf die Interaktion von Surfactant mit Nanopartikeln fokussiert (Schleh und Hohlfeld 2009 Inhal Toxicol 21(S1):97-103; Schleh et al. 2009, Respir Res 10:90). Neben der Untersuchung von klinischem Material bei Patienten mit Asthma bronchiale stehen Tiermodelle des allergischen Asthma und Zellkulturmodelle zur Verfügung.

Themen laufender oder geplanter Dissertationen:

Naturwissenschaftliche Dissertation:

Surfactant Protein A und D: Interaktion mit TLR-Agonisten und Bedeutung beim allergischen Asthma bronchiale

Humanmedizinische Dissertation:

Einfluss von nativen und modifizierten Surfactant-Proteinen auf die Funktionen einer Makrophagen-Zelllinie

Aktuelle Doktoranden in diesem Teilprojekt:

Naturwissenschaft: Hauke Carstens

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