PD Dr. rer. nat. Armin Braun, Fraunhofer Institut für Toxikologie und Experimentelle Medizin, Abt. Immunologie, Nikolai-Fuchs-Straße 1, 30625 Hannover

Ziel des Projekts:

Entwicklung einer Nanopartikel basierten optimierten pharmakologischen Strategie zur Behandlung allergischer Atemwegserkrankungen

Wissenschaftlicher Hintergrund:

Die Prävalenz allergischer Erkrankungen ist in den letzten Jahren dramatisch angestiegen. Von besonderer Bedeutung ist dabei das allergische Asthma, da es in schweren Verlaufsformen oft kaum therapierbar ist („steroid-resistant asthma"). Der Anstieg der allergischen Erkrankungen wird häufig mit der sogenannten Hygiene-Hypothese erklärt. Die Hygiene-Hypothese postuliert auf Grund von epidemiologischen Studien, dass die durch zunehmende Hygiene reduzierte frühkindliche Exposition gegenüber bakteriellen Produkten zu einer Zunahme allergischer Erkrankungen führt. Basierend auf diesen Daten wurden Therapiestrategien gegen Allergien entwickelt, die die fehlende mikrobielle Stimulation des angeborenen Immunsystems durch künstliche Liganden (Adjuvanzien) pharmakologisch simulieren. An erster Stelle stehen hierbei Liganden der Toll-Like-Rezeptoren (TLR) wie z. B. CpG Motive. Pharmakologische Studien haben den „proof of concept" für diese Art der Intervention erbracht und erste klinische Studien zeigen Erfolge (Senti et al. 2009, Clin Exp Allergy 39:562-570). Idealerweise sollte die Therapie eine allergenspezifische Toleranz induzieren. Lymphknoten (LN) sind dabei die primären pharmakologischen Zielstrukturen für die Toleranzinduktion (Martínez-Gómez et al. 2009, Int Arch Allergy Immunol. 150:59-65). Eine kombinierte Gabe von Allergen und Adjuvanz erscheint als vielversprechend.

Dieses Projekt fokussiert sich auf zwei wesentliche Punkte:

Selektionierung eines geeigneten Adjuvanz für die allergenspezifische Toleranzinduktion, basierend auf eigenen Vordaten (siehe unten)

Entwicklung und Optimierung eines auf die Lymphknoten gerichteten „Drug Delivery Systems" durch Formulierung in Nanopartikeln.

Eigene projektrelevante Vorarbeiten:

Basierend auf eigenen Vorarbeiten innerhalb des GRK1441 und der Kooperation mit Carlos Guzman, HZI, Braunschweig haben wir 3 Substanzen für die weitere Entwicklung selektiert:

Der synthetische Toll-like-receptor (TLR) Agonist (BPPcysMPEG) ist ein Bisacyloxypropylcystein Derivat von MALP-2 (Macrophage-activating lipopeptide 2 kDa), ein Lipopeptid ursprünglich aus Mycoplasma fermentans isoliert (Weigt et al. 2005, Am J Respir Crit Care Med 172:566-572., Fuchs et al. 2009, Int Arch Allergy Immunol. 152:131-139).

Das Ceramid α-Galactosylceramid (α-GalCer) ist ein CD1d Agonist und spielt eine wichtige Rolle in der Aktivierung von NKT-Zellen (Ebensen et al. 2007, J Immunol 179:2065-2073).

Di(3´,5´)-zyklisches dimeres GMP (c-di-GMP), ein wichtiger Second Messenger in Bakterien (Biofilmbildung) (Ebensen et al. 2007, Vaccine 25:1464-1469).
Diese Substanzen sollen in "Solid Lipid Nanopartikel" (SLN) verpackt und per Aerosol in die Atemwege appliziert werden. In eigenen Vorarbeiten konnte bereits zum einen eine Akkumulation in den lokalen LN gezeigt werden, zum anderen die Sicherheit dieses Verfahrens nachgewiesen werden (Nassimi et al. 2010, Eur J Pharm Biopharm, im Druck)

Themen der Dissertationen:

Naturwissenschaftliche Dissertation:
Neue Strategien der Immunmodulation für die Behandlung des allergischen Asthma

GRK1441-assoziierte naturwissenschaftliche Dissertationen:

Neuroimmune Interaktion von Dendrititschen Zellen und sensorischen Nerven der Lunge im allergischen Asthma

Inflammatorische Reaktionsmuster bei entzündlichen Atemwegserkrankungen

Die Charakterisierung lokaler respiratorischer Irritation und Inflammation nach akuter Exposition mit biologischen und chemischen Substanzen in PCLS

Aktuelle Doktoranden in diesem Teilprojekt:

Naturwissenschaft: Vanessa Mutschler

Assoziiert: Sabine Rochlitzer, Frauke Prenzler, Simone Switalla

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