Teilprojektleiter:
Prof. Dr. med. Georg Behrens, Medizinische Hochschule Hannover, Klinik für Immunologie und Rheumatologie, Carl-Neuberg-Str. 1, D-30625 Hannover

Ziel des Projekts:
Ziel des Projekts ist die gezielte Antigenapplikation für die bevorzugte Aufnahme durch dendritische Zellen (DC) zur Verhinderung einer pulmonalen Hypersensitivitätsreaktion in sensibilisierten Mäusen.

Wissenschaftlicher Hintergrund:
Pulmonale DC sind attraktive therapeutische Zielstrukturen, die während der Sensibilisierung und Aufrechterhaltung einer durch TH2-Zellen induzierten eosinophilen Atemwegsinflammation eine entscheidende Rolle spielen (Lambrecht & Hammad 2009, Immunity; 31:412-424). Die gezielte Applikation von Antigenen über DC-Rezeptoren (z. B. DEC-205, DC-SIGN) kann einerseits zu einer ausgeprägten Immunantwort, andererseits durch aktiverungsinduzierten Zelluntergang oder die Induktion von regulatorischen T-Zellen (T_regs) zu einer Toleranz führen. Die Kopplung von Ovalbumin (OVA) an einen monoklonalen Antikörper anti-DEC-205 führt zur effektive Antigenpräsentation durch CD11c⁺ DC und gesteigerten Stimulation OVA-spezifischer CD4⁺ (OT-II) oder CD8⁺ T-Zellen (OT-I) (Bonifaz et al. 2002, J Exp Med. 196:1627-1638). Nach i.v. Applikation war die Stimulation von OT-I Zellen mindestens 400-fach effektiver als lösliches OVA. Die alleinige Gabe von anti-DEC-205:OVA induziert zwischen vier und sieben Zellteilungszyklen der T-Zellen, welche dann deletiert wurden. In einem Diabetesmodell unterdrückte die Gabe von an DEC-205 Antikörper gekoppelten Antigenen die Entwicklung des Autoimmundiabetes über die Induktion von FOXP3⁺ T_regs (Bruder et al. 2005, Diabetes 54:3395-3401). Singh et al. (Mol Immunol 2009; 47:164-174) demonstrierten, dass auch die Modifikation von OVA mit Glykanen, die eine selektive Bindung an DC-SIGN ermöglicht, zu einer 10-fach höheren T-Zellproliferation führt als natives OVA. Dieses targeting war mit keiner DC-Maturierung oder Produktion inflammatorischer oder anti-inflammatorischer Zytokine verbunden.

Eigene projektrelevante Vorarbeiten:
In der ersten Förderperiode konnten wir mit einem syntheti¬schen TLR2/6 Liganden (BPPcysmPEG-OVA), der chemisch an OVA gekoppelt ist (Prajeeth et al. 2010 Eur J Immunol, im Druck), zeigen, dass dieses Konstrukt in einem klassischen Sensibilisierungs-/ Provokations-Modell und einem adaptiven T-Zell-Transfer-Modell erfolgreich die pulmonalen Entzündungsreaktion unterdrückt. Darüber hinaus haben wir neue Mechanismen entschlüsselt, über die TLR-Agonisten (CpG) über die Reduktion der DC-Migration zur Abschwächung einer pulmonalen Hypersensitivitätsreaktion beitragen (Constabel et al. 2009, J Immunol 183:3443-3453, Hartwig et al. 2008, Exp Toxicol Pathol. 60:425-434). Weitere unpublizierte Daten beschreiben eine neue Wirkung von FK156, einem Agonist der "nucleotide-binding oligomerization domain 1" (Nod1) mit ähnlichem Effekt. Wir konnten erfolgreich zeigen, dass die Aufnahme eines Allergens als Immunkomplex einen Einfluss auf die pulmonale allergische Reaktion im Mausmodell hat (Hartwig et al. 2010 Eur J Immunol im Druck).

Themen laufender oder geplanter Dissertationen:

Naturwissenschaftliche Dissertation:
Antigenapplikation über DEC-205 zur Toleranzinduktion gegen inhalierte Antigene

Humanmedizinische Dissertation:
Lokale und systemische adaptive Immunreaktion nach intratrachealer DEC-205-OVA Applikation

Aktuelle Doktoranden in diesem Teilprojekt:

Naturwissenschaft: Jayendra Kumar Krishnaswamy

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