Medizinische Hochschule Hannover | Carl-Neuberg-Str.1 | 30625 Hannover | Tel.:(+49) 0511-532-0

Institut für Molekular- und Zellphysiologie

Abteilungsleiter Prof. Dr. med. B. Brenner


 

Anschrift

Medizinische Hochschule Hannover
Molekular- und Zellphysiologie, OE 4210
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Germany

Gebäude: I3, Block: 1, Ebene: 03

 


 

Abteilungsleiter:

Prof. Dr. med. Bernhard Brenner

E-Mail: Brenner.BernhardMH-Hannover.de

 


 

Sekretariat:

Evelyn Harder, Telefon: 0511 / 532-6396, Fax: 0511 / 532-4296

E-Mail:
Harder.EvelynMH-Hannover.de

 


 

 

Allgemeine Informationen und Forschungsprofil

Im Zentrum der wissenschaftlichen Interessen des Instituts stehen die molekularen Funktionsprinzipien sog. Motorproteine. Diese treiben praktisch alle bekannten Bewegungs- und Transportprozesse an. Dazu gehören intrazelluläre Transportprozesse, Formänderungen von Zellen sowie verschiedensten Arten der Fortbewegung von Zellen oder ganzer Organismen. Für die Vielfalt der Transport- und Bewegungsphänomene sind Motorproteine aus drei Familien verantwortlich. Die Myosine, die mit Aktinfilamenten interagieren, sowie die Dyneine und Kinesine, die Kräfte und Bewegungen im Zusammenspiel mit Mikrotubuli erzeugen.

In jüngerer Zeit ist die Relevanz dieser Motorproteine bei Erkrankungen in das Zentrum des Interesses des Instituts gerückt. Zu Erkrankungen, die auf Veränderungen in den Motorproteinen selbst oder in assoziierten Proteinen beruhen, gehören z.B. die Familiäre hypertrophe Kardiomyopathie (FHC oder HCM), degenerative Erkrankungen der Motoneurone, die Alzheimer-Demenz oder die Metastasierung von Tumoren.

Ziel unserer Forschung ist aufzuklären, wie Mutationen in Motorproteinen oder in assoziierten Proteinen die molekularen Funktionsprinzipien der Motorproteine verändern und zu entsprechenden Krankheitsbildern führen. Ein erster Fokus ist die Aufklärung direkter funktioneller Auswirkungen von Punktmutationen in der ß-kardialen schweren Kette von Myosin 2, die zum Bild der familiären hypertrophen Kardiomyopathie (FHC) führen. Die Aufklärung direkter funktioneller Auswirkungen FHC-assoziierter Mutationen kann einerseits Ansatzpunkte für korrigierende Beeinflussung der primären Funktionsstörungen und des resultierenden Krankheitsbildes eröffnen, andererseits erlauben sie Einblick in die molekularen Funktionsprinzipien der Motorproteine.

Ein zweiter Fokus ist die Frage, wie verschiedene Punktmutationen, auch in anderen sarkomerischen und nicht-sarkomerischen Proteinen, immer wieder zum Phänotyp der familiären hypertrophen Kardiomyopathie führen können. Richtungsweisend war eine von uns gemachte Beobachtung, dass durch FHC-assoziierte Punktmutationen verursachte funktionelle Veränderungen im Myokard betroffener Patienten von Zelle zu Zelle sehr unterschiedlich ausgeprägt sind. Manche Zellen zeigen sogar völlig der Norm entsprechendes Verhalten. Inzwischen konnten wir zeigen, dass entsprechend dieser funktionellen Varianz ein von Zelle zu Zelle unterschiedlicher Anteil mutierter m-RNA exprimiert wird. Manche Zellen exprimieren praktisch ausschließlich wildtyp mRNA während andere Zellen fast ausschließlich mutierte m-RNA exprimieren. Wir postulieren, dass die variable Expression des mutierten ß-kardialen Myosins eine funktionelle Variabilität zwischen benachbarten Kardiomyozyten verursacht, die im zellulären Netzwerk des Myokards zu Distorsionen im Gewebeverband bis zum FHC-typischen zellulären und myofibrillären Disarray mit Hypertrophie und Fibrose führen. Wir vermuten, dass Mutationen, die zu relevanten funktionellen Auswirkungen im Kardiomyozyten führen, über von Zelle zu Zelle unterschiedliche Expression des mutierten Proteins den FHC-Phänotyp iniziieren.

In unseren bisherigen Untersuchungen waren wir auf skelettmuskuläre Biopsien und Myokardproben aus Myektomien oder Explantaten betroffener FHC-Patienten beschränkt. Um auch longitudinale Studien zur Pathogenese der FHC angehen und auch Mutationen untersuchen zu können, für die wir keinen Zugang zu Patientenproben haben, etablieren wir derzeit drei Ansätze; die Differenzierung von Kardiomyozyten über induzierte pluripotente Stammzellen aus Hautfibroblasten betroffener Patienten, die Expression von Kopfdomänen des kardialen Myosins in C2C12 Myotuben, und die Entwicklung eines Tiermodells (Schwein), das erlaubt, die Entwicklung des FHC-Phänotyps im Detail zu verfolgen.

Zur funktionellen Charakterisierung der Proben haben wir ein breites Methodenspektrum etabliert, um auch an kleinsten Proben, z.B. Myofibrillen oder direkt am Einzelmolekül mittels Laserfalle und TIRF-Mikroskopie, funktionelle Auswirkungen von FHC-Mutationen charakterisieren zu können.

Forschungsberichte

1998 , 1999 , 2000 , 2001 , 2002 , 2003 , 2004 , 2005 , 2006 , 2007 , 2008 , 2009 , 2010 , 2011 , 2012 , 2013 , 2014

 

 

Forschungsschwerpunkte

Grundprinzipien der Erzeugung motiler Kräfte und Bewegungen durch muskuläre Myosine.
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Einzelmolekülmotilität von Motorproteinen und MAPs
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Charakterisierung der Motorfunktion von Myosinen, Kinesinen, Dynein und deren Mutanten auf Einzelmolekülebene.
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Molekulare Grundlagen der Familiären Hypertrophischen Kardiomyopathie.
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Drittmittel und Kooperationen

Die Forschung der Abteilung wird überwiegend durch DFG-geförderte Drittmittelprojekte finanziert. Im Rahmen der Projekte zu den molekularen Mechanismen der Zellmotilität und ihrer Regulation bestehen Kooperationen mit Arbeitsguppen in Kobe (Japan), NIH, Bethesda (USA), East Carolina University, Greenville (USA), University of Texas, Austin (USA), Kings College London; (GB) und dem Wadsworth Center, Albany, (USA).

 

Für das Projekt zur fHCM bestehen nationale und internationale Kooperationen mit Arbeitsgruppen in Berlin, Hamburg, London (UK), Bishkek (Kirgistan), Barcelona (Spanien), Australien (Sydney), Amsterdam (Niederlande), wie mit zahlreichen Instituten der MHH.

Aus- und Weiterbildung

Die Abteilung ist an der Ausbildung von Studierenden der Medizin, Zahnmedizin, Biomedizin und Biologie beteiligt. Für Studierende der Biochemie werden Praktika zur Instrumentellen Analytik durchgeführt und es besteht die Möglichkeit zu Labor- und Großpraktika.

 

Das Zentrum Physiologie sucht zur Betreuung der Physiologie Praktika ständig Tutoren. Bei Interesse melden Sie sich. Kontakt bei Fragen zu Tutorenstellen.


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ViSdP: Prof. Dr. med. B. Brenner

Letzte Änderung 20.03.2015 (bp)