Medizinische Hochschule Hannover | Carl-Neuberg-Str.1 | 30625 Hannover | Tel.:(+49) 0511-532-0

Institut für Molekular- und Zellphysiologie

Abteilungsleiter Prof. Dr. med. B. Brenner


 

Anschrift

Medizinische Hochschule Hannover
Molekular- und Zellphysiologie, OE 4210
Carl-Neuberg-Str. 1
30625 Hannover
Germany

Gebäude: I3, Block: 1, Ebene: 03

 


 

Abteilungsleiter:

Prof. Dr. med. Bernhard Brenner

E-Mail: Brenner.BernhardMH-Hannover.de

 


 

Sekretariat:

Evelyn Harder, Telefon: 0511 / 532-6396, Fax: 0511 / 532-4296

E-Mail:
Harder.EvelynMH-Hannover.de

 


 

 

Allgemeine Informationen und Forschungsprofil

Die molekularen Grundprinzipien der Funktion sog. Motorproteine stehen im Zentrum der wissenschaftlichen Interessen des Instituts. Diese Motorproteine treiben praktisch alle bekannten Bewegungs- und Transportprozesse an. Dazu gehören intrazelluläre Transportphänomene, Formänderungen von Zellen sowie verschiedensten Arten der Fortbewegung von Zellen und Organismen. Für die vielfältigen Transport- und Bewegungsphänomene sind Motorproteine aus drei Familien verantwortlich, den Myosinen, die mit Aktinfilamenten interagieren, sowie den Dyneinen und Kinesinen, die Kräfte und Bewegungen im Zusammenspiel mit Mikrotubuli erzeugen.

 

In jüngerer Zeit rückte die Relevanz dieser Motorproteine bei Erkrankungen in das Zentrum des Interesses des Instituts. Zu Erkrankungen, die auf Veränderungen in den Motorproteinen selbst oder assoziierten Proteinen beruhen, gehören z.B. die Familiäre hypertrophe Kardiomyopathie (FHC oder HCM), degenerative Erkrankungen der Motoneurone, die Alzheimer-Demenz oder die Metastasierung von Tumoren.

 

Ziel des neuen Schwerpunktes unserer Forschung ist aufzuklären, wie Mutationen in Motorproteinen oder assoziierten Proteinen deren molekulare Funktionsprinzipien verändern und zu entsprechenden Krankheitsbildern führen. Ein Fokus ist die Aufklärung direkter funktioneller Auswirkungen von Punktmutationen in der ß-kardialen schweren Kette von Myosin 2, die zum Bild der familiären hypertrophen Kardiomyopathie (FHC) führen. Die Aufklärung direkter funktioneller Auswirkungen FHC-assoziierter Mutationen kann einerseits Ansatzpunkte für korrigierende Beeinflussung der primären Funktionsstörungen und des resultierenden Krankheitsbildes eröffnen, andererseits erlauben sie Einblick in die molekularen Funktionsprinzipien der Motorproteine.

 

Neben den funktionellen Auswirkungen solcher Mutationen stellen wir uns der Frage, wie verschiedene Punktmutationen, auch in anderen sarkomerischen und nicht-sarkomerischen Proteinen, zum FHC-Phänotyp führen. Richtungsweisend war die von uns gemachte Beobachtung, dass durch FHC-assoziierte Punktmutationen verursachte funktionelle Veränderungen von Faser zu Faser bzw. von Zelle zu Zelle im M. soleus bzw. im Myokard betroffener Patienten sehr unterschiedlich ausgeprägt sind. Manche Zellen zeigen sogar völlig der Norm entsprechende Funktion. Inzwischen konnten wir zeigen, dass entsprechend dieser funktionellen Varianz ein von Zelle zu Zelle unterschiedlicher Anteil mutierter m-RNA exprimiert wird, von fast ausschließlich wildtyp mRNA bis hin zu fast ausschließlich mutierter m-RNA. Wir postulieren, dass die variable Expression des mutierten ß-kardialen Myosins eine funktionelle Variabilität zwischen benachbarten Kardiomyozyten verursacht, die im  zellulären Netzwerk des Myokards zu Distorsionen im Gewebeverband bis zum FHC-typischen zellulären und myofibrillären Disarray mit Hypertrophie und Fibrose führen. Wir vermuten, dass jede Mutation, die zu relevanten funktionellen Auswirkungen im Kardiomyozyten führt, über Varianz in der Expression des mutierten Proteins von Zelle zu Zelle einen FHC-Phänotyp iniziieren kann.

 

Unsere bisherigen Untersuchungen waren auf skelettmuskuläre Biopsien und Myokardproben aus Myektomien oder Explantaten betroffener FHC-Patienten beschränkt. Um auch longitudinale Studien zur Pathogenese der FHC angehen und auch Mutationen untersuchen zu können, für die wir keinen Zugang zu Patientenproben haben, etablieren wir derzeit drei Ansätze; die Expression von Kopfdomänen des kardialen Myosins in C2C12 Myotuben, die Differenzierung von Kardiomyozyten über induzierte pluripotente Stammzellen aus Hautfibroblasten betroffener Patienten, und die Entwicklung eines Tiermodells (Schwein), das erlaubt, die Entwicklung des FHC-Phänotyps im Detail zu verfolgen.

 

Zur funktionellen Charakterisierung der Proben haben wir ein breites Methodenspektrum etabliert, um auch an kleinsten Proben, z.B. Myofibrillen oder direkt am Einzelmolekül mittels Laserfalle und TIRF-Mikroskopie, funktionelle Auswirkungen von FHC-Mutationen charakterisieren zu können.

 

Forschungsschwerpunkte

Grundprinzipien der Erzeugung motiler Kräfte und Bewegungen durch muskuläre Myosine.
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Einzelmolekülmotilität von Motorproteinen und MAPs
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Charakterisierung der Motorfunktion von Myosinen, Kinesinen, Dynein und deren Mutanten auf Einzelmolekülebene.
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Molekulare Grundlagen der Familiären Hypertrophischen Kardiomyopathie.
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Drittmittel und Kooperationen

Die Forschung der Abteilung wird überwiegend durch DFG-geförderte Drittmittelprojekte finanziert. Im Rahmen der Projekte zu den molekularen Mechanismen der Zellmotilität und ihrer Regulation bestehen Kooperationen mit Arbeitsguppen in Kobe (Japan), NIH, Bethesda (USA), East Carolina University, Greenville (USA), University of Texas, Austin (USA), Kings College London; (GB) und dem Wadsworth Center, Albany, (USA).

 

Für das Projekt zur fHCM bestehen nationale und internationale Kooperationen mit Arbeitsgruppen in Berlin, Hamburg, London (UK), Bishkek (Kirgistan), Barcelona (Spanien), Australien (Sydney), Amsterdam (Niederlande), wie mit zahlreichen Instituten der MHH.

Aus- und Weiterbildung

Die Abteilung ist an der Ausbildung von Studierenden der Medizin, Zahnmedizin, Biomedizin und Biologie beteiligt. Für Studierende der Biochemie werden Praktika zur Instrumentellen Analytik durchgeführt und es besteht die Möglichkeit zu Labor- und Großpraktika.

 

Das Zentrum Physiologie sucht zur Betreuung der Physiologie Praktika ständig Tutoren. Bei Interesse melden Sie sich. Kontakt bei Fragen zu Tutorenstellen.


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ViSdP: Prof. Dr. med. B. Brenner

Letzte Änderung 01.04.2014 (bp)