5. Pankreaschirurgie

5.1 Begriffsbestimmung und Einschätzung

5.2 Präoperative Diagnostik

5.3 Neoadjuvante Therapie

5.4 Präoperative Entlastung eines cholestatischen Ikterus

5.5 Operative Therapie mit kurativer Zielsetzung

Operationsverfahren

Ausmaß der Lymphadenektomie

Resektionsquote, Kontraindikationen zur Resektion

Bedeutung der R0-Resektion

Erweiterte Pankreasresektionen

Intraoperative Radiotherapie

Operationsrisiko

5.6 Ergebnisse und Prognosefaktoren nach kurativer (R0-)Resektion

5.7 Palliativmaßnahmen

Schmerzbehandlung

5.8 Adjuvante Therapie

5.9 Additive Therapie

5.10 Rekurrentes Pankreaskarzinom

Literatur

Bezüglich der Therapieaussichten beim exokrinen Pankreaskarzinom gibt es stark divergierende Ansichten. Unbestritten ist die schwierige onkologische Ausgangslage bei dieser Karzinomentität. Daraus kann und darf jedoch kein therapeutischer Nihilismus abgeleitet werden. In diesem Zusammenhang wird häufig angeführt, daß die Überlebensrate 5 Jahre nach Resektion nur 1% betrage und die meisten Patienten innerhalb eines Jahres versterben würden (Gudjonsson, 1987). Schwer verständlich sind auch Aussagen und Empfehlungen des National Cancer Institute, daß die bisherige state-of-the-art Behandlung – einschließlich der chirurgischen Resektion – unabhängig vom Tumorstadium nur wenig Einfluß auf das Überleben zeigt und deshalb grundsätzlich alle Patienten jedes Stadiums eines Pankreaskarzinoms als Kandidaten für klinische Studien betrachtet werden sollten. Dagegen stehen die Erfahrungen und vielfach publizierten Ergebnisse einer engagierten und onkologisch-orientierten chirurgischen Resektion, wie sie für viele Zentren in Deutschland typisch ist.

Von größter Bedeutung ist eine exakte Begriffsdefinition, da gerade beim Pankreaskarzinom nicht selten unterschiedliche Tumorentitäten nur unzureichend voneinander getrennt werden. Insbesondere "periampulläre Karzinome" stellen einen ausgesprochen fragwürdigen Terminus dar. Darunter werden sowohl Karzinome der Ampulla Vateri, des Duodenums, des distalen Choledochus sowie auch exokrine Pankreaskopfkarzinome subsumiert. Eine derartige Vermischung von außerordentlich unterschiedlichen Tumorentitäten verbietet sich grundsätzlich. Dieses Kapitel beschränkt sich auf die Karzinome des exokrinen Pankreas. Papillenkarzinome und extrahepatische Gallengangstumoren haben nach Resektion eine vergleichsweise viel bessere Prognose, lassen sich aber in vielen Fällen weder prä- noch intraoperativ eindeutig von einem exokrinen Pankreaskarzinom differenzieren (Bakkevold und Kambestad, 1993).

Eine präoperative Diagnosesicherung ist entbehrlich und erscheint wegen der Gefahr der Tumorzellverschleppung und/oder Impfmetastasen sogar obsolet, wenn eine Laparotomie zur Tumorresektion oder Palliativoperativ geplant ist (Warshaw, 1991). Die histologische Diagnosesicherung sollte erst intraoperativ erfolgen (Beger et al., 1995). Wird auf eine Laparotomie verzichtet, sollte eine histologische Diagnosesicherung vor Beginn einer Strahlen- oder Chemotherapie erfolgen. Der Stellenwert einer präoperativen Laparoskopie zum Ausschluß von Fernmetastasen bzw. der Einschätzung der Resektabilität des Tumors muß zum derzeitigen Zeitpunkt als noch nicht gesichert gelten (Warshaw und de Castillo, 1992).

Eine neoadjuvante Chemo- und/oder Radiotherapie ist nur im Rahmen klinischer Studien zu vertreten (Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft, 1997).

Bei hohen Bilirubinwerten (>20 mg/dl) wird eine präoperative Galleableitung durch endoskopische Stentimplantation oder perkutane transhepatische Drainage empfohlen, ohne daß prospektive Studien bislang jedoch einen positiven Einfluß auf Morbidität oder Mortalität einer nachfolgenden Operation bewiesen hätten (Bodner und Bodner, 1998; Pitt et al., 1985).

Ziel einer operativen Therapie mit kurativer Zielsetzung ist die Tumorentfernung im Gesunden, einschließlich der Entfernung des regionären Lymphabstromgebiets. Die chirurgische Resektion ist unbestritten die wichtigste therapeutische Option in der Behandlung des Pankreaskarzinoms (Trede et al., 1990).

Operationsverfahren

Abhängig von Lokalisation und Ausdehnung des Tumors kommen die partielle Duodenopankreatektomie nach Kausch-Whipple, die subtotale oder (selten) die totale Pankreatektomie sowie die Pankreaslinksresektion zur Anwendung. Ein makroskopischer Sicherheitsabstand zwischen Tumor und Pankreasresektionsebene von mindestens 2 cm ist anzustreben. Die Tumorfreiheit der Pankreasresektionsfläche ist im Schnellschnitt zu überprüfen. Bei Tumorbefall erfolgt situationsabhängig eine Nachresektion bis hin zu einer totalen Pankreatektomie.

Ausmaß der Lymphadenektomie

Die Lymphadenektomie umfaßt standardmäßig die Lymphknoten der ersten Station, bei den Linksresektionen und bei der totalen Pankreatektomie auch die Splenektomie, um die Lymphknoten um die Milzgefäße und am Milzhilus mit zu entfernen. Die Lymphknoten der ersten Station sind supra- und infrapankreatisch im Bereich von Kopf und Körper lokalisiert und umfassen die vorderen und hinteren pankreatikoduodenalen, sowie die pylorischen Lymphknoten. Der Wert der Dissektion auch der zweiten Station oder einer Erweiterung auf die paraaortalen oder andere Lymphknotenbereiche wird aufgrund einer Erhöhung der Morbidität bei noch nicht zweifelsfrei bewiesenem Überlebensvorteil kontrovers beurteilt (Fortner, 1973; Henne-Bruns et al., 1998; Sindelar, 1989). Ebenfalls ist noch umstritten, ob die pyloruserhaltende partielle Duodenopankreatektomie den Anforderungen einer onkologisch adäquaten Resektion des exokrinen Pankreaskarzinoms entspricht (Roder et al., 1992).

Resektionsquote, Kontraindikationen zur Resektion

In der Praxis erweisen sich bis zu 60% der exokrinen Pankreaskarzinome als nicht resektabel. Die Resektionsquote schwankt außerordentlich stark zwischen den einzelnen Zentren, liegt zwischen 20 und 50% und ist insbesondere abhängig von der persönlichen Erfahrung und der chirurgischen Grundhaltung gegenüber Pankreaskarzinomen (Beger et al., 1994; Klempnauer et al., 1995; Takahashi et al., 1994). Die lokale Resektabilität eines Pankreaskarzinoms laßt sich selbst durch umfassende präoperative Diagnostik nur unzureichend vorhersagen und bedarf u.E. der intraoperativen Einschätzung eines erfahrenen Chirurgen. Nachgewiesene Fernmetastasen, eine breite retroperitoneale Infiltration und eine ausgedehnte Infiltration der Mesenterialwurzel werden übereinstimmend als Kontraindikationen zur Resektion angesehen (Baer et al., 1996; Bühler et al., 1998). Bei umschriebenem oder fraglichem Tumorbefall des mesenterikoportalen Venenstammes erscheint dagegen eine Gefäßresektion immer dann sinnvoll, wenn hierdurch eine R0-Situation erreicht werden kann (Allema et al., 1994). Gleiches gilt für umschriebene oder fragliche Infiltration von Magen, Milz und Kolon (Klempnauer et al., 1996).

Bedeutung der R0-Resektion

Eine kurative Resektion ist für Patienten mit einem exokrinem Pankreaskarzinom der bestimmende Faktor für die Prognose. Das Ziel einer R0-Resektion ist deshalb von derart vordringlicher Bedeutung, weil Patienten nach einer R1- oder gar R2-Resektion außer einer möglichen Verbesserung der Lebensqualität keinen Überlebensvorteil gegenüber einer explorativen Laparotomie oder der Anlage von Umgehungsanastomosen haben. Wird bei der Laparotomie makroskopischer oder mikroskopischer Tumorrest belassen, liegt die mediane Überlebenszeit in der Größenordnung von lediglich sechs Monaten. Eine inkomplette Tumorresektion erscheint daher beim duktalen Pankreaskarzinom wenig sinnvoll (Klempnauer et al., 1995).

Erweiterte Pankreasresektionen

Wenn zur Erzielung einer R0-Resektion bei lokal organüberschreitendem Tumor eine Erweiterung der Standardresektion erforderlich wird, ist die Prognose im Vergleich zu Patienten ohne Organerweiterung nicht eingeschränkt. Insbesondere stellt eine Infiltration des mesenterikoportalen Venenstammes keine Kontraindikation gegenüber einer Resektion dar (Baer et al., 1996; Beger et al., 1994). Werden zusätzlich zur Pankreasresektion auch Resektionen an anderen Organen wie Kolon oder Leber durchgeführt, ist die Prognose jedoch signifikant schlechter. Erweiterungen einer Standardresektion erscheinen nur dann sinnvoll, wenn dies zur lokalen Tumorentfernung im Sinne einer R0-Resektion notwendig ist. Dies trifft jedoch nicht bei Vorliegen hämatogener Fernmetastasen zu (Klempnauer et al., 1996).

Intraoperative Radiotherapie

Der Wert einer intraoperativen Radiotherapie (IORT) ist noch nicht abschließend beurteilbar und sollte daher nur im Rahmen von Studien erfolgen (Ihse et al., 1998).

Operationsrisiko

Das Risiko einer Pankreasresektion ist in den letzten Jahren stetig gesunken. An ausgewiesenen Zentren liegt die Letalität unter 5% (Baer et al., 1996; Beger et al., 1994; Cameron et al., 1993). Lokale Operationserweiterungen wie Resektionen der V. portae erhöhen das intraoperative Risiko nicht (Klempnauer et al., 1996). Die Morbidität einer Pankreasresektion ist allerdings nicht zu unterschätzen, wobei insbesondere die Anastomose des Restpankreas gefährdet ist.

Die mediane Überlebenszeit der Patienten nach kurativer Resektion beträgt 12 bis 18 Monate, nach 2 Jahren leben noch 25-35%, nach 5 Jahren 15-25% (Beger et al., 1994; Klempnauer et al., 1995; Trede et al., 1990). Durch multivariate Regressionsanalysen konnten der Residualtumorstatus, die Tumorgröße und das Tumorgrading als Faktoren von unabhängiger prognostischer Relevanz nachgewiesen werden (Klempnauer et al., 1995). Die Präsenz lymphogener oder hämatogener Metastasen war dagegen nur in univariaten Analysen mit einer schlechteren Prognose korreliert. Die prognostisch relevanten Faktoren lassen sich grundsätzlich zwei unterschiedlichen Gruppen zuordnen. Es können tumorbiologisch bestimmte Parameter wie Grading und Tumorgröße von therapeutisch beeinflußbaren Faktoren wie Residualtumorstatus unterschieden werden.

Wegen des intrapankreatischen Verlaufs des distalen Ductus choledochus und der Nähe zum Duodenum verusachen insbesondere im Pankreaskopf lokalisierte Karzinome frühzeitig Kompressionssyndrome, die sich als Verschlußikterus und/oder Duodenalobstruktion bemerkbar machen. Wird eine Laparotomie in kurativer Intention vorgenommen und erweist sich der Tumor als irresektabel, stehen als palliative Verfahren die biliodigestive Anastomose und die Gastroenterostomie zur Verfügung. Die biliodigestive Anastomose wird am häufigsten in Form einer End-zu-Seit Hepatico- bzw. Choledochojejunostomie mit einer langen, retrokolisch hochgezogenen Roux-Y Schlinge durchgeführt. Die Umgehung bei Duodenalobstruktion wird vorzugsweise als retrokolische isoperistaltische hintere Gastroenterostomie angelegt. Das operative Risiko palliativer Umgehungsanastomosen ist allerdings im Vergleich zu den Resektionen übereinstimmend in nahezu allen Publikationen wesentlich höher (Smith et al., 1994). Wenn bereits absehbar ist, daß eine Tumorresektion nicht durchgeführt werden kann, sollte gegenüber den chirurgischen Umgehungsanastomosen besser eine Entlastung des Ikterus durch eine endoskopische Stent-Einlage oder andere interventionelle Verfahren vorgenommen werden (Lillemoe and Barnes,1995).

Schmerzbehandlung

Bei Patienten mit nicht-resektablem Pankreaskarzinom und im Vordergrund stehender Schmerzsymptomatik ist eine adäquate Schmerztherapie von entscheidender Bedeutung. Die intraoperative Infiltration des Plexus coeliacus mit hochprozentiger Alkohollösung führt zu einer langanhaltenden Schmerzminderung (Lillemoe et al., 1993). Die Plexus coeliacus-Blockade kann nicht nur intraoperativ, sondern auch computertomographisch oder sonographisch gesteuert perkutan durchgeführt werden. Lokale Schmerzen durch Kompression oder Infiltration von Nachbarorganen oder -strukturen sind auch durch eine Strahlentherapie nachhaltig zu vermindern. Durch individuelle Adaptation der Strahlendosis und des Bestrahlungsfeldes kann in fast allen Fällen ein palliativer analgetischer Therapieeffekt erzielt werden.

Eine niedrige objektive Ansprechrate und das Fehlen signifikanter Überlebensvorteile sind charakteristisch für die herkömmliche Chemotherapie beim exokrinen Pankreaskarzinom. Die Effektivität einer adjuvanten Chemotherapie konnte bislang nicht gesichert werden (Arbuck, 1990; Neoptplemus et al., 1997). Möglicherweise zeigt Gemcitabine einen besonderen Effekt beim Pankreaskarzinom (Burris et al., 1997; Rothenberg et al., 1996)[10,25]. Nach kurativer Resektion fortgeschrittener Tumoren kann eine kombinierte simultane Radiochemotherapie, bestehend aus externer Bestrahlung kombiniert mit 5-FU, erwogen werden (Whittington, et al., 1995).

Beim lokal fortgeschrittenen, nicht resektablen Pankreaskarzinom gilt die kombinierte Radiochemotherapie derzeit als wirksamste palliative Therapiemaßnahme (Gastrointestinal Tumour Study Group, 1987). Auch nach nicht-kurativer Resektion (R1,2) sollte nach Empfehlungen der Deutschen Krebsgesellschaft eine Radiochemotherapie bei gutem Allgemeinzustand des Patienten erwogen werden (Leitlinien der Deutschen Krebsgesellschaft, 1997).

Bei nachgewiesenem Tumorrezidiv ist in der Regel ein kurativer Ansatz nicht mehr gegeben. Die Nachsorge bei Patienten mit Pankreaskarzinom dient deshalb lediglich dazu, Stoffwechselprobleme auszugleichen, Folgen der Operation und Erkrankung zu behandeln und zur Beurteilung von Therapieergebnissen beizutragen. Die zeitlichen Intervalle sind dabei individuell anzupassen. Der Umfang apparativer Untersuchungen sollte symptomorientiert erfolgen.

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