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Immunantworten gegen Virusinfektionen werden entscheidend von zellulären Komponenten des Immunsystems beeinflusst, wie z. B. den Natürlichen Killerzellen (NK) oder T-Zellen. Diese Zellen bestimmen in vielen Fällen den Verlauf und Ausgang der Erkrankung. Das Ziel unserer Studien ist die Analyse der Funktion und des Phänotyps von Zellen des angeborenen Immunsystems und virus-spezifischer Zellen des adaptiven Immunsystems in verschiedenen akuten und persistierenden viralen Infektionen. Weiterhin möchten wir existierende Therapieoptionen für Virusinfektionen der Leber verbessern und neue Behandlungsansätze weiterentwickeln.
Hepatitis C
Infektionen mit dem Hepatitis C-Virus (HCV) gehören zu den führenden Ursachen für Lebererkrankungen weltweit. Der klinische Verlauf der Infektion variiert beträchtlich zwischen verschiedenen Individuen und in 50-90% der Fälle kann es nach akuter Infektion zu einer Viruspersistenz kommen [Wedemeyer et al., Hepatology 2004; Wiegand et al. Antimicrobial Chemotherapy 2008]. Zahlreiche genetische und Umweltfaktoren sind identifiziert worden, die entscheidend für das Risiko sind, eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom zu entwickeln [Veldt et al., Ann Intern Medicine 2007; Veldt et al. Hepatology 2008; Wursthorn et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008]. Antivirale Immunantworten spielen eine entscheidende Rolle für den Ausgang der Infektion. Zahlreiche Mechanismen sind in den letzten Jahren beschrieben worden, wie sich das Virus einer effektiven Immunkontrolle entziehen kann.
Wir untersuchen in unserer Arbeitsgruppe die Regulation von Immunantworten und verschiedene Mechanismen, durch die persistierende virale Infektionen die virus-spezifische Immunantwort unterdrücken können [Wedemeyer et al., JI 2002; Wiegand et al., Hepatology 2004; Wiegand et al., Antiviral Therapy 2007; Kubitschke et al., EJCI 2007; Ciesek et al., J Viral Hepatitis 2008; Klade et al., Vaccine 2009; Schlaphoff et al., Plos Pathogens 2011]. Das Hauptziel unserer Studien ist eine Verbesserung bestehender Therapien sowie die Entwicklung neuer Impfstoffe und therapeutischer Strategien, die wirksam für alle bekannten HCV-Genotypen sind [Schlaphoff et al., Vaccine 2007; Fytili et al.,Vaccine 2008; Klade et al., Gastroenterology 2008; Wedemeyer et al., Vaccine 2009; Toresi et al., J Hepatol 2011].
Klinisch-virologisch evaluieren wir hochsensitive HCV-Quantifizierungsmethoden [Fytili et al., Clin Virol 2007] sowie HCV-core-Antigen Tests in verschiedenen Patientenpopulationen [Mederacke et al., Clin Virol 2009; Mederacke et al., Nephrol Dial Transplant. 2011]. Klinische Studien beschäftigen sich insbesondere mit der akuten Hepatitis C [Wiegand et al., Hepatology 2006; Wiegand et al., Antiviral Therapy 2007; Deterding et al., Z Gastroenterol 2009; Vogel et al., Clin Infect Diseases 2009; Deterding et al. EASL 2009] und chronischen Hepatitis C [Cornberg et al., J Hepatol 2006; Manns et al., J Hepatol 2011], mit Koinfektionen mit anderen Hepatitisviren [Deterding et al., J Hepatol 2006; Potthoff et al., J Hepatol 2008; Potthoff et al., Potthoff et al., Scand J Gastroenterol 2009; Wang et al., Liver International 2009] sowie mit Parametern, die die Prognose einer chronischen Hepatitis C determinieren [Trepo et al., J Hepatol 2011].
Hepatitis B
Weltweit sind ca. 350 Mio. Menschen mit dem Hepatitis B-Virus (HBV) infiziert. Der klinische Verlauf variiert von asymptomatischer Krankheit bis zur fulminanten Hepatitis, mit Leberzirrhose und hepatozellulärem Karzinom als Spätfolge [Cornberg et al., Z Gastroenterol 2007; Cornberg et al., J Viral Hepatitis 2008; Wursthorn et al., Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2008]. Aufgrund der komplexen Natur der Hepatitis B-Virus-Replikation und seiner natürlichen Entwicklung im Wirt, sind verschiedene Phasen der HBV Infektion zu unterscheiden [Jaroszewicz et al., J Hepatol 2010].
Unser Ziel ist es, wechselseitige Verbindungen zwischen der adaptiven Immunität und HBV-Variationen im Verlauf der CHB zu untersuchen sowie klinisch nützliche Biomarker für die Intensität der HBV-spezifischen Immunantwort zu finden [Aslan et al., J Viral Hepatitis 2006, Wiegand et al., J Viral Hepatitis 2010; Jaroszewicz et al., Antiviral Therapy 2011]. Darüber hinaus untersuchen wir die Bedeutung des HBs-Antigens in unterschiedlichen Phasen der Hepatitis B Virusinfektion [Jaroszewicz et al., J Hepatol 2010, Wursthorn et al., Hepatology 2010; Wursthorn et al., J Viral Hepatitis 2011]. Klinisch liegt unser Schwerpunkt auf der Untersuchung von immunsupprimierten Patienten [Wedemeyer et al., Transplantation 1998; Wedemeyer et al., Gastroenterology 2001; Fytili et al., Transplantation 2006; Potthoff et al., J Viral Hepatitis 2006; Ciesek et al., J Infect Diseases 2008] sowie der Effektivität und des Nebenwirkungsprofils von Polymeraseinhibitoren gegen Hepatitis B [Deterding et al., J Hepatol 2008; van Bömmel et al Hepatology 2010; Reijenders et al., J Hepatol 2010; Deterding et al., J Viral Hepatitis 2011].
Hepatitis D
Das Hepatitis D-Virus (HDV) ist ein defektes RNA-Viroid, das für seine Replikation und Transmission auf die Anwesenheit vom Hepatitis B Surface Antigen angewiesen ist. Trotz des Rückgangs von Neuinfektionen mit HBV in den letzten Jahren, stellt die Hepatitis Delta immer noch ein bedeutendes Gesundheitsproblem dar, insbesondere in Migrantenpopulationen [Wedemeyer et al., Hepatology 2007; Heidrich et al., J Viral Hepatitis 2009; Wedemeyer and Manns, Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010; Hughes et al., Lancet 2011]. Aktuelle Studien haben zum Ziel, virologische und klinische Charakteristika von Hepatitis Delta-Patienten besser zu definieren [Heidrich et al., J Viral Hepatitis 2009; Zachou et al., Liver International 2009, Mederacke et al., J Clin Microbiol, 2010; Mederacke et al., Antiviral Therapy 2011] und insbesondere zelluläre Immunantworten gegen Hepatitis zu untersuchen, um die Pathophysiologie der Erkrankung besser zu verstehen [Aslan et al., J Viral Hepatitis 2006; Grabowski et al., Liver International, 2011].
Therapeutisch evaluieren wir die Effektivität von pegyliertem Interferon-alfa in Kombination mit Nukleos(t)id-Analoga [Wedemeyer et al., NEJM 2011]. An unserem Zentrum verfolgen wir mit mehr als 250 Hepatitis D-Patienten die größte Single-Center-Kohorte in Mitteleuropa, die es uns erlaubt entsprechende klinische Langzeitstudien durchzuführen. Hierzu haben wir auch die diagnostische Methodik verbessert und eine quantitative HDV-RNA Real-Time-PCR optimiert [Mederacke et al., J Hepatol 2011].
Hepatitis E
Das Hepatitis E-Virus ist ein hüllenloses, einzelsträngiges RNA-Virus mit drei offenen Leserastern. Über die Bedeutung der zellulären Immunität während der HEV-Infektion ist nur wenig bekannt. HEV Infektionen heilen bei immunkompetenten Personen in der Regel aus, kürzlich wurden jedoch Chronifizierungen einer HEV Infektionen bei immunsupprimierten Patienten berichtet [Pischke et al., DMW 2010; Pischke et al., Z Gastroenterol 2011]. Wir untersuchen daher aktuell die Häufigkeit und den Verlauf von HEV-Infektionen in verschiendenen Kohorten von immunkompromittierten Patienten, wie z.B. HIV-positive Individuen [Pischke et al., J Viral hepatitis 2010] und Patienten nach Lebertransplantation [Pischke et al., Liver Transplantation 2010]. Weiterhin konnten wir erstmals die Bedeutung von HEV-spezifischen T-Zellantworten für die Ausheilung von HEV-Infektionen bei organtransplantierten Patienten zeigen [Suneetha et al., Hepatology, 2011].
Heterologe Immunität
Der Verlauf einer Virusinfektion kann zwischen verschiedenen Personen stark variieren und reicht vom Schutz vor der Infektion bis hin zu Persistenz des Virus und Immunpathologie. Das Konzept der Heterologen Immunität befasst sich mit der Reaktivierung bereits existierender Gedächtnis-T-Zellen, die durch frühere Infektionen mit nicht verwandten Pathogenen entstanden sind und die den Verlauf einer Immunantwort gegen eine zweite Virusinfektion beeinflussen können. Unser Ziel ist es, die Kreuzreaktivität existierender Gedächtnis-T-Zellen bei gesunden Individuen und Patienten mit akuten und persistierenden Virusinfektionen und deren Auswirkungen auf Immunität und Verlauf einer Krankheit zu untersuchen [Wedemeyer et al. J Virol 2001; Fytili et al., Vaccine 2008]. Ein besonderer Fokus liegt hierbei auf der Analyse des T-Zell-Rezeptor-Repertoires antigen-spezifischer CD8+ T-Zellen [Cornberg et al., JCI 2006; Cornberg et al., J Virol 2007; Cornberg et al., J Immunol 2010].
NK-Zellen bei viralen Hepatitiden
Natürliche Killer (NK)-Zellen sind Teil des angeborenen Immunsystems. Sie sind notwendig für eine frühe Antwort gegen Erreger nach einer Infektion. Es gibt Hinweise, dass die Funktion von NK Zellen bei Patienten mit HCV-Infektionen eingeschränkt ist. Wir sind daher an der Funktionalität von NK-Zellen im Verlauf der akuten und chronischen Hepatitis C interessiert unter besonderer Berücksichtigung des Einfluss von Typ-I-Interferonen [Jeffe et al., J Leuk Biol 2009; Stegmann et al., Gastroenterology 2010, Stegmann et al, JID, in press].
(Die Verweise in Klammern sind Publikationen unserer Arbeitsgruppe)